Publications

de François

De Saedeleer

 
LDH SÉRIQUES MAJORÉES : PRÉVALENCE ET SIGNIFICATION
CHEZ LES PATIENTS HOSPITALISÉS EN MÉDECINE INTERNE.

F. De Saedeleer 1, J. Janssens 1, C.-P.R. Yeung *, M. Philippe ², C. Beguin ³, B. Boland 1.

Services de Médecine Interne Générale 1 (* étudiant-chercheur), Biologie Clinique ² et Informatique Médicale ³, Cliniques Universitaires Saint-Luc, UCL-Bruxelles.

Mots clefs : LDH, étiologies, prévalence, valeur diagnostique,séjour intra-hospitalier.

INTRODUCTION


La mesure des lactate-déshydrogénases sériques (LDH) fait habituellement partie des analyses biologiques réalisées lors de l’admission en hospitalisation. Une majoration des LDH, exception faite de diagnostics évidents, est souvent inattendue et difficile à interpréter. Une étude récente dans notre service a montré une majoration des LDH chez près de la moitié (56 %) des patients lors de l’admission (1).

De par la variété des ses étiologies potentielles, parfois sévères, un taux majoré de LDH est souvent source de questionnements pour le clinicien, qui doit alors choisir entre deux attitudes diamétralement opposées : ignorer ou investiguer. Parmi les diagnostics redoutés se trouvent les nécroses liées aux cancers, les maladies lympho- prolifératives et la thrombo-embolie veineuse.

Rares sont les études qui ont analysé la fréquence d’une majoration des LDH chez les patients « tout-venant », ainsi que leur signification diagnostique et pronostique. Une étude de 1982 (2) rapporte une élévation des LDH (> 250 UI/L ; normes 75 – 225) chez seulement 100 des 2175 patients (5%), dont 47 cancers, 19 cas de lésions hépatiques, 7 cas d’origine cardiaque ou hémodynamique (incluant 5 foies cardiaques), 6 cas d’hémolyses et 3 polymyosites.

La présente étude vise à décrire la prévalence d’une élévation des LDH et à préciser les diagnostics associés, pour déterminer l’attitude médicale adéquate que doit dicter leur présence. Elle vise également à analyser l’évolution d’une majoration des LDH en cours de séjour hospitalier, ainsi que la corrélation éventuelle entre le taux des LDH et la gravité de la pathologie.

MATÉRIEL ET MÉTHODE


Il s’agit d’une étude prospective et descriptive, réalisée durant six mois (novembre 1997 à avril 1998) dans trois unités de soins (45 lits) d’un service de médecine interne générale. Tous les patients admis étaient éligibles, et leur taux de LDH sériques a été mesuré sur la première prise de sang réalisée en unité de soin (J1). Les patients dont le taux de LDH était supérieur à la norme de notre laboratoire (340 UI/L) ont été inclus dans l’étude.

Le jour de l’admission (J1), l’étudiant-chercheur a collecté pour chaque patient inclu des données cliniques (motif d’admission, âge,..) et le résultat des autres dosages enzymatiques courants, tandis que l’assistant candidat spécialiste a établi l’hypothèse diagnostique relative aux LDH qu’il privilégiait parmi 8 catégories : origine hémolytique, origine myocardique, thrombo-embolique, hépatique, musculaire périphérique, cancéreuse, divers et non-précisable. Une catégorie d’hypothèse a été précisée pour 99 des 103 patients (96%). Le groupe « divers » reprend des pathologies diverses admises généralement comme pourvoyeuses potentielles d’une augmentation du taux des LDH sériques : l’ulcère oesophagien, la pneumonie, la pleurésie, le tassement vertébral, la pancréatite, le syndrome myéloprolifératif /myélodysplasie, la thrombose veineuse profonde, les escarres et l’érysipèle.

Les jours suivant l’admission, une radiographie du thorax, un électrocardiogramme de repos et une échographie abdominale ont été réalisés. Un contrôle biologique a été assuré au 3ème ou 4ème jour (jour de contrôle ou Jc), incluant les dosages enzymatiques courants (LDH, CPK, GOT, GPT, ?GT et phosphatases alcalines), la bilirubine, auxquelles on ajouta les dosages de l’haptoglobine, la troponine et la myoglobine.

Après le séjour hospitalier, le dossier médical et la lettre de conclusions ont été revus pour préciser le motif d’hospitalisation, le diagnostic final ( ? faire allusion aux codes de l’OMS), ainsi que pour rechercher l’étiologie de la majoration des LDH. Les étiologies finales ont été classées en utilisant les mêmes 8 catégories que pour les hypothèses diagnostiques initiales.

Définitions des étiologies :


- Hémolyse : haptoglobine inférieure à 50 mg/dl et bilirubine totale supérieure à 1mg/dL, ou existence d’une cause clinique évidente (hématome, valve cardiaque, malaria).

- Origine cardiaque : troponine anormale ( supérieure à 0.06 mg/dl) ou électrocardiogramme avec une onde de Pardee.

- Origine hépatique : transaminases hépatiques élevées à trois fois la valeur supérieure normale et une bilirubinémie totale supérieure à 1mg/dL ou la présence d’une cause clinique infectieuse ou toxique.

- Origine musculaire : contexte de chute ou CK supérieurs à trois fois la valeur supérieure normale.

- Origine néoplasique : néoplasies connues ou découvertes au décours de l’hospitalisation ( si présence de métastases hépatiques, on considère celle-ci comme une cause secondaire d’élévation des LDH.

- Embolie pulmonaire : scintigraphie pulmonaire ventilation-perfusion de haute probabilité diagnostique.

Analyses statistiques :


Il s’agit d’une simple description de variables continues, pour lesquelles nous avons calculé les médianes plutôt que les moyennes étant donné la présence de plusieurs valeurs totalement « hors normes » »outliers », comme le cas de hantaan virus ou les crush syndromes. Afin d’obtenir une distribution normale des valeurs, une transformation logarythmique de celle-ci a du être utilisée, comme souvent pour les mesures biologiques.

RÉSULTATS


Caractéristiques des patients.

Durant les six mois de l’étude, 103 des 319 patients consécutifs (32%) ont présenté un taux de LDH majoré (>340 U/L) lors de l’admission en unité de Médecine Interne Générale, que ce soit une admission directe ou non. La valeur médiane des LDH chez ces 103 patients fut de 447 UI/L. Cette élévation des LDH fut modérée (340-400 UI/L) chez 30 de ces patients (29%), et marquée (>400 UI/l) chez les 73 autres patients (71%).

L’âge moyen des 103 patients fut de 67.5 ans (extrêmes: 17 – 97 ans ; médiane 72 ans). Il s’agissait d’une majorité de femmes (61 %). Près de 60 % des motifs d’admission regroupaient des pathologie d’ordre respiratoires (18 %), infectieux (16.5 %), digestifs (15 %) ou cardio-vasculaires(12%). Le tableau I montre que ces différentes caractéristiques étaient comparables que l’élévation des LDH fut modérée ou marquée.


Le diagnostic principal à la fin du séjour hospitalier était assez varié, par ordre de fréquence décroissante, respiratoire (26 % des cas), digestif (10 % des cas) , oncologique (8 % des cas) , et cardio-vasculaire (8 % des cas, principalement insuffisance cardiaque). Pour les 49 autres cas (48 %), les diagnostics étaient encore plus variés.

Les taux des CPK, GOT ou GPT ont été normaux pour 75 % des patients. Pour les phosphatases alcalines et les ?GT, le pourcentage de dosages normaux furent respectivement de 95 et 50 %. Les taux médians de ces enzymes à l’admission et lors du contrôle sont consignés dans le tableau II.



Étiologies des LDH.

L’ hypothèse étiologique de l’élévation des LDH formulées au jour d’admission par le médecin assistant de l’unité de soin privilégiait, par ordre de fréquence une origine hépatique dans 23 % des cas, musculaire (14 %), oncologique (11 %), «autre» (9 %), hémolytique (8 %), thromboembolique pulmonaire (7 %), cardiaque ( 5 %), ou non-précisable (22 %).
Par comparaison, l’étiologie considérée responsable de l’élévation du taux de LDH telle que retenue après la relecture des dossiers étaient oncologique (18 %), musculaire (13 %), «autre» (11 %), hémolytique (7 %), thromboembolique pulmonaire (6 %), hépatique (3 %) ou cardiaque (1%). Dans 42 % des cas, aucune étiologie spécifique n’a pu être retenue selon les critères diagnostiques pré-établis. Le traitement corticoïde a été considéré comme une cause potentielle dans 15 % des cas.
Le tableau III aborde la sensibilité de la suspicion diagnostique, puisqu’il montre la proportion d’hypothèses initiales exactes. Globalement, 66 % des étiologies avaient été correctement suspectées le jour de l’admission. L’étiologie finale de l’élévation des LDH a été correctement suspectée à l’admission pour la majorité des pathologies musculaires (67 %), hémolytiques (71 %), et thromboembolique (83 %), et pour la totalité (100%) des quelques pathologies hépatiques (n=3) et cardiaque (n=1). Par contre, l’étiologie cancéreuse n’a été suspectée que dans 44 % des cas de cancer.

Le tableau IV montre pour chaque catégorie d’hypothèse initiale les proportions de suspicions exactes, erronées et non-précisées. Il aborde donc la valeur prédictive positive d’une suspicion diagnostique. Globalement, l’hypothèse fut confirmée dans la moitié des cas (49%), et dans deux-tiers des cas (66%) quand une hypothèse initiale a pu être proposée. Les hypothèses initiales furent exactes dans la majorité des suspicions d’affections néoplasiques (73 %), musculaires (57 %), hémolytiques (63 %) ou emboliques (71 %), tandis que les suspicions de cause cardiaque (20 %) ou hépatique (13 %) n’ont été que plus rarement confirmées..
Parmi les 30 patients qui ont présenté une élévation modérée des LDH (340 – 400 U/L : tableau 8), les hypothèses principales étaient également hépatiques (27 %) et musculaires (13 %). Comme dans le groupe des 103 patients, aucune hypothèse spécifique n’a pu être proposée au jour d’admission par le médecin assistant dans un quart des cas environ (23 %). Les origines hépatiques et néoplasiques ont été ici aussi respectivement sur- et sous-estimées. Aucune étiologie spécifique, selon les définitions établies, n’a pu être retenue pour 17 des ces 30 cas (57%) lors de l’analyse des résultats des examens complémentaires.

Le Tableau V montre pour chaque étiologie les valeurs médianes de LDH au jour J1 ainsi que les proportions d’élévation modérée et marquée. L’ élévation des LDH associées à des cancers était modérée et marquée dans 26 et 74 % des cas, respectivement.

Évolution temporelle des LDH.

Lors du contrôle biologique (Jc) chez ces 103 patients, les LDH étaient élevées fortement (>400 UI/L) chez 55 %, modérément (340-400 UI/L) chez 22 %, et étaient normalisées chez 23 % des patients. La valeur médiane globale était diminuée de 7% (417 vs 447 UI/L).
L’évolution temporelle du niveau de LDH fut différente selon l’étiologie (tableau VI). Un taux de normalisation des LDH a été observé pour trois des cinq catégories étiologiques principales : muscles (23 %), autres (27 %), thrombo- embolie (17 %) et dans une moindre mesure pour les cancers (10 %). Les 7 cas d’hémolyse ont gardé un taux de LDH anormal. Les cas hépatiques et cardiaques furent trop peu fréquents pour permettre une analyse de l’évolution des LDH.

DISCUSSION


Comme attendu, une majoration du taux de LDH est fréquente, ici mesurée au total à 32 %, avec un groupe intermédiaire de 9.4 % (pas clair = 30/319). Cette anomalie est donc retrouvée moins fréquemment que dans l’étude de 1997 (1) mais plus fréquemment que dans celle de 1982 (2), malgré que les normes soient plus sévères.
La corrélation entre les hypothèses et les étiologies confirmées est assez bonne lorsqu’il s’agit de diagnostics assez évidents ( trauma, embolie, hémolyse,..), de même, quand l’hypothèse néoplasique est avancée, elle se vérifie assez souvent, sans doute parce que le clinicien a déjà d’autres éléments en main, comme l’anorexie, la perte de poids,..
On voit que, dans notre étude, quand on suspecte une origine ‘hépatique’, celle-ci se révèle plus souvent être néoplasique. L’origine néoplasique est généralement sous-estimée puisque l’hypothèse n’est émise que pour seulement 44 % des cas découverts auxquels on attribue une majoration des LDH. L’origine hépatique a sans doute été suspectée par facilité, dans les cas plus douteux, suite à une perturbation associée de l’enzymologie hépatique.
Souvent, le clinicien n’a pas d’hypothèse à proposer, et l’on voit qu’il se situe en dessous de la réalité puisqu’en fin de parcours, à la relecture des dossiers, 42 % des cas n’ont pas trouvé de solution plausible. Cependant, on imagine bien que cela dépende de la sévérité des critères définis pour accepter une cause, ainsi que du contexte clinique . Certaines pathologies peuvent également passer plus ou moins inaperçues en fonction du contexte, (l’attention étant focalisée, avec raison, sur la pathologie principale, peut-être de loin plus grave )
Il semble évident que ce taux est variable en fonction du temps et que cette variation dépend du moment où sont effectués les prélèvements par rapport à l’événement qui en est la cause, qui souvent cependant, a lieu avant ou au début de l’observation. Plus le taux est élevé, plus il y a de chances que le taux lors du contrôle reste anormal. Cela expliquerait entre autre que l’on observe peu de normalisation dans la catégorie des pathologies musculaires, pourtant généralement d’origine traumatique : dans ces cas un contrôle plus tardif aurait sans doute confirmé la normalisation.
La pathologie d’origine musculaire est par ailleurs également sous-estimée dans les motifs d’hospitalisation et les diagnostics finaux ( signalons qu’elle arrive en troisième position dans les hypothèses et étiologies concernant l’origine des LDH), principalement parce qu’elle survient souvent comme épiphénomène.
Dans la tranche intermédiaire (340-400), logiquement, il s’est révélé plus difficile de tirer des conclusions : l’étiologie reste inconnue dans plus de la moitié des cas. Cependant, dans ce groupe également, on retrouve des embolies pulmonaires et surtout une proportion non négligeable de néoplasie ( 16.7 %).

CONCLUSIONS :


Il s’agit donc effectivement d’une anomalie fréquente, souvent relativement isolée et difficile à interpréter, même à la fin de la mise au point. La fréquence même de cette anomalie est elle même fort variable d’une observation à une autre, ce qu’il fait qu’il est difficile d’établir une valeur seuil qui ait un sens et que l’on a donc tendance à élever celle-ci, perdant ainsi nécessairement de la sensibilité. Il serait cependant dommage de négliger la valeur informative, d’autant plus que son dosage est facile et reste effectué en routine par de très nombreux laboratoires cliniques.
Elle possède un caractère fort variable selon la personne, son âge et sa pathologie, mais aussi selon le moment dans l’histoire de la maladie où est faite la prise de sang. Cette variabilité rend difficile d’établir une valeur seuil.
Généralement les taux ont tendance à se normaliser, et dans ce cas on est relativement en droit de se rassurer, en effet, soit une cause a été identifiée et traitée, ou si elle n’a pas été identifiée, il s’agit soit d’un problème annexe, plus souvent moins grave et qui s’améliore spontanément ( hématome méconnu, injection intra-musculaire,..)
Quand on n’a pas d’idée, et que la tendance ne va pas à la normalisation, il semble utile de recontrôler ce taux et de reconsidérer le diagnostic car on voit que les pathologies néoplasiques et hématologiques deviennent alors assez fréquentes et il s’agit de pathologies pour lesquelles un diagnostic précoce a généralement un impact important pour la qualité du traitement.
Dans ces circonstances, il ne faut pas hésiter à réaliser certains examens peu traumatisants ( scintigraphie pulmonaire ) ou peu coûteux ( échographie abdominale) car ceux-ci peuvent permettre de poser plus précocement un diagnostic important. Nous pensons ici par exemple au cancer du rein ou aux métastases hépatiques.
Enfin, pour simplifier la démarche, il nous semble juste de proposer de réfléchir en terme de phénomène de nécrose, que ce soit dans une tumeur, suite à un trauma, une escarre, un ulcère, une hémolyse, un infarctus, une infection, une masse tumorale cancéreuse ou non. La plupart de ces événements sont ponctuels et la rapidité de l’hypothèse peut être capitale pour permettre un diagnostic ( infarctus rénal sur fibrillation paroxystique,..)

Abstract.


Clinical significance of elevated serum ldh upon admission in internal medicine. C.-P.R. Yeung, F. De Saedeleer, J. Janssens, M. Philippe, C. Beguin, B. Boland. Departments of Internal Medicine, Biology and Medical Information, St-Luc University Hospital, UCL-Brussels.
Introduction.

Serum lactate dehydrogenase (LDH) are routinely measured upon hospital admission in internal medicine (IM).

Their elevation (>340 IU/L) is common, has multiple possible severe etiologies, and may face the attending internist with uncertainties.

Methods.

Serum LDH were measured upon admission (day 1) in 319 consecutive patients of our IM unit during six months in 1998. The 103 cases (32%) with elevated LDH were further evaluated (mean age 67 yrs ; women 61%). On day 2, the IM resident was asked about her/his explanation for LDH elevation. On the control day , blood tests ( haptoglobin, troponin, CPK, SGOT, SGPT, bilirubin) and liver ultrasound were performed. After hospital discharge, the medical record was reviewed (e.g. medical history, final diagnoses) to search for the LDH etiology according to 7 pre-defined diagnostic categories : red blood cells (RBC), heart, muscle, liver, thrombo-embolism (DVT-PE), cancer, and unknown.

Results.

On day 1, median LDH was 447 IU/L in the 103 patients. On day 2, IM residents suggested that LDH elevation was due to a liver (23%), muscle (14%), cancer (11%), RBC (8%), DVT-EP (7%) or heart (5%) disease, or had no hypothesis (31%). On day 3, mean LDH had decreased by 12% but remained elevated in 80 (78%) patients. After discharge, 56 cases (54%) were still unexplained, while a definite cause was found in 47 cases: cancer (17%), muscle (12%), RBC (7%), DVT-PE (6%), liver (3%) and heart (1%). The resident hypothesis on day 2 had a 64% global true positive rate (i.e. sensitivity) as they correctly identified 30 of the 47 final diagnoses. They had missed 1 of 6 DVT-PE but 10 of 18 cancer diagnoses. LDH decrease was smaller in the cancer cases (4 vs 15%) on day 3.

Conclusion.

Cancer is a main cause of unexplained LDH elevation that should be searched for particularly if high LDH is confirmed. The significance of LDH of unknown origin deserves further studies.

Bibliographie :

B. Boland, S. Thomas, F. Goffin, C. Beguin et M. Lambert. Pertinence du dosage systématique de la lipase sérique lors de l’hospitalisation en médecine interne. Louvain Méd. 116 : 301-311, 1997

Ph. Arlet, Y. Botreau, M. Duffaut et Y. Le Tallec. Intérêt et signification diagnostique de la lacticodéshydrogénase plasmatique en médecine interne. Sem. Hôp. Paris 24 juin 82 ; 58 (25) :1343 – 8

Méthodes enzymatiques de dosage.
[LDH et corticoïdes]

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Création le 1 avril 2003.
Dernière mise à jour le dimanche 13 avril 2008.
issu de ldh3fev.doc - 22/04/2001
DS.ds

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